La obra se inicia con la llegada a la aldea de don Quijote, identificada con el nombre de Argamesilla de la Mancha (probable referencia a Argamasilla de Alba, o bien Argamasilla de Calatrava), de unos caballeros granadinos que se dirigen a Zaragoza a participar en unas justas. Uno de ellos, don Álvaro Tarfe, se hospeda en casa de don Quijote, que ha recuperado la razón y usa su nombre verdadero, Martín Quijada (en la segunda parte de la novela original es Alonso Quijano). Las conversaciones con Tarfe exaltan nuevamente la locura del manchego, quien después de la partida de los granadinos toma la decisión de reanudar su vida aventurera, con el nombre de Caballero Desamorado, porque decide renunciar al amor de Dulcinea del Toboso. Con el propósito de participar en las justas se encamina con Sancho Panza a Zaragoza, pero la pendencia que sostiene con un melonero en Ateca lo hacen detenerse en ese lugar y llegar a Zaragoza cuando ya han concluido las justas. Encuentra, sin embargo, a don Álvaro Tarfe y sus amigos, quienes le hacen objeto de una serie de burlas y le preparan aventuras ficticias. Como resultado de una de ellas parte a Madrid, donde piensa combatir con el gigante Bramidán de Tajayunque, pero antes le ocurren una serie de aventuras en Sigüenza y Alcalá de Henares, en el transcurso de las cuales se une a la pareja una mujerzuela llamada Bárbara, a la que don Quijote identifica como Zenobia, Reina de las Amazonas. En Madrid, los tres personajes son objeto de diversas burlas por parte de los aristocráticos amigos de don Álvaro Tarfe, hasta que finalmente se decide encerrar a don Quijote en el manicomio de Toledo, popularmente conocido como la Casa del Nuncio. Bárbara ingresa en una casa de arrepentidas, y Sancho se queda al servicio de un noble madrileño. La obra termina anunciando una tercera parte, en la cual don Quijote habría de recorrer Castilla la Vieja y visitar Salamanca, Ávila y Valladolid, con el nombre de "Caballero de los Trabajos".
